这款入细胞核的ADC会是不一样的烟火吗？

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AGX101

前言

最近TM4SF1 ADC——AGX101因为Angiex报道的内吞后不走寻常路的机理进入了公众视野，一个药物能不能成功，绝对不仅仅是新鲜就可以的，所以本篇我们在此对该靶点的ADC做更深入的剖析。

• 基因概况

TM4SF1 (Transmembrane 4 L six family 1) 是Tetraspanin超家族中亚家族TM4SFs的一员，于1986年被首次鉴定。在结构上，TM4SF1由四个跨膜结构域(TM1-4)、N端和C端胞内结构域、两个胞外结构域、一个介于TM1和TM2之间的小结构域，以及一个介于TM3和TM4之间的大结构域组成。和大部分ADC靶点一样，它也是在多种肿瘤细胞表面高表达，包括胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肺癌、胃癌等，而在正常组织中是低表达的。值得一提的是，它在肿瘤血管内皮细胞也是显著高表达的，同时在正常血管内皮细胞也有表达，这成为了它安全性风险的一大因素。
另外，就抗原在细胞表面的表达数量而言，细胞表面抗原可达到4-5* 10^5个/cell，这一点看，还是一个不错的水平。

• 临床阶段药物开发-AGX101

AGX101作为目前唯一进入临床阶段的TM4SF1靶点的产品，也是Angiex公司公布的管线里唯一的一款产品，仔细一翻该公司的专利，会发现Angiex对这个靶点可谓是全面布局，前后申请了抗体偶联各种技术的专利，比如anti-TM4SF1抗体偶联SiRNA（WO-2019241430）, anti-TM4SF1抗体偶联PROTAC（WO-2021195598），另外有3个TM4SF1 ADC的专利，分别为WO2021222783A1，WO2020176794A1，WO-2022026915A2。
WO2021222783A1的专利是VC linker，Carfilzomib（CFZ, 卡非佐米）的payload。设计之初的思路是：CFZ本身是一个治疗MM的小分子药物，经传统ADC溶酶体释放途径释放后会失活，该公司发现anti-TM4SF1抗体会入细胞核，于是做了TM4SF1-VC- CFZ（即抗体：TM4SF1, Linker为VC，Payload为CFZ）, 但在专利中小鼠上药效对比的时候发现远远不如美登素payload ADC。
TM4SF1-VC- CFZ药效数据：

WO2020176794A1应该就是AGX101的专利，DAR2，美登素payload。因为筛选的抗体不和鼠交叉。所以先用替代分子在小鼠上做了药效和安全性评价，但看图发现，24mg/kg并不能很好的完全抑制肿瘤；而安全性上，50mg/kg时，50%的小鼠死亡，60mg/kg时，小鼠全部死亡。
小鼠药效数据：
小鼠安全性数据：
Angiex最新的poster公布了人源化抗体在PDC模型上的数据，12mg/kg, 一周一次，给药2次，AGX101可以显著抑制肿瘤生长；专利里，人源化抗体ADC食蟹猴的安全性做到了40mg/kg，一针，42天后安乐死做了解剖。

此后，从WO-2022026915A2可以看出，Angiex在DM1基础上又尝试了喜树碱类payload，但是专利中关于此只有一些理化数据，并没有看到药效数据，官方公开的数据也说的AGX101的payload为微管抑制剂，所以后来喜树碱的payload应该是没有深入再开发。

• 其他药物开发-V1.10-LP2

当然，Angiex并不是第一个开发此靶点ADC的，此前辉瑞就此靶点开发的ADC的paper 2015年就发表在了《Molecular Cancer Therapeutics》上，抗体为V1.10，MC的linker，payload为LP2，结构与MMAF非常接近。

药效上看，3mg/kg, q4d*4 ，高表达细胞系肿瘤消退；

同样，因为抗体于鼠的TM4SF1不交叉，用了替代分子做了初步安全性，发现3mg/kg, q4d*4 时，小鼠体重正常；而5，10mg/kg组的小鼠，第四针后体重则明显降低，综合药效和安全性剂量，窗口非常窄。

小结

如果只看上述临床前数据，TM4SF1 ADC基本上没留下安全窗口，当然也不排除以下几种因素：首先，替代抗体的亲和力比最后用的人源化抗体亲和力高出10倍，所以实际的安全性其实比在鼠上好（但是这种可能性很低）；其次，鼠和人TM4SF1的器官分布是一致的，但是表达水平的高低可能会有差异，并不一定是相当的（这个也是很多ADC在鼠上甚至在猴上做安全性评价上会存在的问题）；

另外，替代分子ADC在鼠上的药代和人源化抗体在人上的药代不同，辉瑞的替代分子ADC在鼠上PK下降的非常快，注射一个小时后，血清中药物浓度下降了2个数量级，但是人源化抗体在肿瘤病人中的药代能到5天，提示有可能会在人上表现出更宽的安全窗口。

总的来说，基于目前的数据看，可以先加入关注list，等有一些临床数据的眉目再决定是否开发也不迟。

参考文献

1、AGX101-A novel TM4SF1-directed ADC for the treatment of solid tumors(poster).

2、Alberto, Visintin, Kelly, et al. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Molecular cancer therapeutics, 2015.

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